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含毒性药材中药复方制剂
毒代动力学研究的探讨
孟祥1,2,3,4,韩玲1通讯作者
(1.国家食品药品监督管理总局药品审评中心,北京;2.上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室,中国生育调节药物毒理检测中心,上海;3.国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室,上海;4.复旦大学生殖与发育研究院,上海)
1毒性药材的概念年版《中药?天然药物长期毒性试验技术指导原则》和《药物重复给药毒性研究技术指导原则》中所称的中药毒性药材,系指入国务院《医疗用毒性药品管理办法》的中药材,即砒石?砒霜?水银?生马钱子?生川乌?生草乌?生白附子?生附子?生半夏?生南星?生巴豆?斑蝥?青娘虫?红娘虫?生甘遂?生狼毒?生藤黄?生千金子?生天仙子?闹羊花?雪上一枝蒿?红升丹?白降丹?蟾酥?洋金花?红粉?轻粉和雄黄?另外,凡在近年来发现的有毒性作用的药材或含有明显有毒成分的复方均按毒性药材处理?
中药的毒性事件受到了各方的重视?按照目前新药技术审评要求,如果处方中含有毒性药材并在一种动物毒理学研究中出现了明显的毒性反应,一般要求补充第二种动物的重复给药毒性试验,并建议对可测的毒性药材有毒成分进行伴随毒代动力学研究?探索有毒成分在体内的药代特征,是否在体内有充分暴露,是否与受试动物出现的毒性症状呈时效关系和量效关系等,为拟进行的Ⅰ期临床试验人体药代动力学研究提供更多的信息?随着药品注册管理办法的逐步完善及基础研究的广泛深入研究,对中药和天然药物的安全性评价研究的要求将会逐步提高,并重点突出对其安全性的评价,为临床试验的风险控制提供非临床安全性评价的数据以及为临床方案的制定提供参考?
2毒性药材中毒性成分的检测虽然目前药典收载的中药毒性药材标准的质量可控性较以往有所提高,但仍不够全面,且用于药学质量控制的方法不适用于非临床和临床研究中药代/毒代动力学体内试验的药物浓度的检测分析?目前,大部分中药毒性成分并未进行过药代/毒代动力学研究,甚至受试物检测分析也未能强制要求,且多数毒性成分无相关对照品可用?因此,建议鼓励和加强毒性中药材及其所含毒性成分的基础科学研究,引导毒性药材毒性成分的药代/毒代动力学方法学的建立和验证,提高含毒性药材的中药及其中药复方制剂的风险控制?
毒性药材的主要毒性成分及其主要毒性作用详见表1?近年来,对毒性药材的毒理学研究的报道越来越多,并对含有的毒性成分进行了相关检测分析,举例如下?
蟾酥,具有多种药理活性,但毒性作用很大,脂蟾毒配基和华蟾酥毒基是其主要的活性成分,也是其主要的毒性成分?刘冬等建立了兔血浆中蟾毒灵及脂蟾毒配基的液相色谱法,并用于其药代动力学研究?
马钱子,有大毒,一般炮制后入药,士的宁(strychnine)和马钱子碱(brucine)是其主要毒性成分,占马钱子总生物碱的45%~50%?对马钱子的毒性成分士的宁和马钱子碱的含量检测均有相关报道,包括了采用高效液相色谱法对药物制剂中的相关生物碱含量控制以及在动物试验中药代动力学研究的血药浓度检测?此外,本研究单位对含有马钱子的一个中药复方制剂品种进行了Bea?gle犬阴道给药重复给药毒性试验,由于不同于马钱子的传统给药方式,在试验过程中采用了伴随毒代动力学研究,对其毒性成分采用液质联用色谱法(LC-MS/MS)进行血药浓度分析?结果发现,血液中此毒性成分含量极低,通过伴随的毒代动力学研究结果能够量化了解其在体内代谢情况?
已经研究发现,很多毒性药材有着很好的药效作用?为了改变“谈毒色变”的局面,需要从基础研究层面进行深入研究并提供详实的试验数据,充分了解受试物尤其含有毒性成分的中药的体内暴露情况,获取受试物更多的安全性评价信息,这无论是对受试者安全性的保护方面,还是对监督管理机构的评价,都能为从科学角度分析其毒性成分在体内的基本情况提供更多的客观信息?
3含毒性药材中药复方制剂的毒代动力学研究3.1毒代动力学研究的意义
毒代动力学是一门涉及到药代动力学和毒理学研究的边缘性分支学科?它运用药代动力学的原理和方法定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收?分布?代谢?排泄过程和特点,进而探讨药物毒性发生和发展的规律性?毒代动力学的研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险?毒代动力学的研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性,而不是简单描述受试物的基本药代动力学参数特征?毒代动力学已经成为非临床毒性试验的重要研究内容之一?
3.2从新药审评角度看毒性药材伴随毒代动力学的研究
最近,国务院关于“改革药品医疗器械审评审批制度的意见”(国发〔〕44号)和国家食品药品监督管理总局“关于药品注册审评审批若干政策的公告”(〔〕第号)颁布后,国家食品药品监督管理总局药品审评中心更加
