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本期分享一篇中南大学今年发表在ComputationalandStructuralBiotechnologyJournal杂志（影响因子6.)上的论文《结合代谢组学和网络药理学揭示羟基红花黄色素A抗急性颅脑损伤的机制》。
回复HSYA,获取论文原文。
外伤性脑损伤(Traumaticbraininjury，TBI)已成为世界范围内导致死亡、发病和残疾的主要原因。羟红花黄A(hydroxysaffloryellowA，HSYA)是治疗脑外伤的有效药物，但其潜在机制有待进一步研究。
此研究的目的是通过代谢组学和网络药理学相结合的综合策略揭示HSYA抗急性脑外伤的机制。建立控制性皮质冲击(controlledcorticalimpact,CCI)大鼠模型，评估神经功能。采用脑组织代谢组学方法鉴定差异代谢物，代谢分析工具富集代谢通路。然后，应用网络药理学方法，挖掘出HSYA抗脑外伤的潜在靶点。用Cytoscape构建代谢组学与网络药理学的集成网络。最后，对得到的关键靶标进行分子对接验证。
研究发现，HSYA能减轻脑外伤的神经功能障碍，且15种潜在的重要代谢物参与了HSYA对急性脑外伤的治疗作用。这些代谢物大部分在HSYA治疗后被调节恢复。根据网络药理学，发现了10个中枢基因，这与代谢组学的发现部分一致。进一步的综合分析集中于4个关键靶点，包括NOS1、ACHE、PTGS2和XDH，以及它们相关的核心代谢产物和通路。分子对接显示关键靶点与HSYA具有较高的亲和力。在皮质和海马区域特异性代谢改变被阐明。
本研究揭示了HSYA抗急性脑外伤的复杂机制，提供了一个新的范式，以确定从天然化合物衍生的药理作用的潜在机制。
一、研究路线
研究路线见图1。通过脑组织代谢组学分析HSYA抗TBI的机制(第1部分)，通过网络药理学提取Hub基因(第2部分)，根据第1部分和第2部分鉴定关键代谢产物和靶点并进行关联。通过分子对接(第三部分)进一步验证关键靶点。
二、药效学实验：HSYA治疗可改善CCI大鼠的神经功能障碍
对CCI大鼠用药第0、1和3天神经行为评分(A)和体重变化(B)，显示HSYA治疗可改善CCI大鼠的神经功能障碍（图2）。
三、代谢组学实验：HSYA治疗可以减少代谢紊乱
应用infinity高效液相色谱(Agilent,CA,USA)和Q-ExactiveMS/MS(Thermo,MA,USA)进行代谢组学实验。
设定阈值为VIP1和q0.05，第1天和第3天，假手术组和CCI组皮层中分别识别到26和33个差异代谢物;HSYA组和CCI组在第1天和第3天分别识别到18和25个差异代谢物。第1天和第3天，sham组和CCI组海马中分别有18和15个差异代谢物;HSYA组和CCI组在第1天和第3天分别有22和25个差异代谢物。
Fig4C,D显示，在CCI组发生改变的代谢物，在HSYA组大部分发生了逆转，说明HSYA治疗可以减少代谢紊乱。
将HSYA处理后在皮层和海马中差异表达的代谢物分别输入MetaboAnalyst分析，得到影响的通路见图5。
四、网络药理学分析：识别关键代谢物、通路和靶标
首先用BATMAN-TCM平台对HSYA进行初步分析，发现脑损伤是HSYA治疗的相关疾病之一。此外，在BATMAN-TCM预测发现HSYA的靶标富集了代谢组学分析中的11条通路，其中5条通路受到显著影响（调整后的p值0.05）(图5红色字体通路)。验证了代谢组学中通路分析的准确性。
进一步的网络药理学分析的步骤和结果如下：
(1)以‘‘traumaticbraininjury”为关键词，在OMIM,TTD，TCMSP，genecards数据库搜索TBI的潜在靶点
(2)用STITCH,SwissTargetPrediction,ChemBL,BATMAN-TCM获取HSYA的潜在靶点
（3）将(1)和(2)的靶点求交集，获得41个基因，这41个基因被看作是HSYA抗TBI的潜在靶点。
（4）用string和Cytoscape3.7.2构建了41个基因之间的蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络（图6A）。在Cytoscape中使用CytoHubba获得网络的10个枢纽基因（ache,app,ptgs2,gria1,htr3a,nos1,mtor,gsr,maob,htr1b)。
（5）用Cytoscape软件的ClueGOAPP识别潜在靶点富集的KEGG通路（图6B)和GOterm(图6C）。
（6）将代谢组学中鉴别出的差异代谢物导入Cytoscape的MetScapeApp中，构建化合物-反应-酶-基因网络（图7）。
（7）结合化合物-反应-酶-基因网络、中枢基因、代谢通路，识别关键代谢产物和蛋白质。将HSYA抗TBI的潜在靶点与化合物-反应-酶-基因网络中的基因进行匹配，发现了4个关键靶点，包括NOS1、ACHE、PTGS2和XDH（图7)。关键代谢物、靶标、通路见表2.
四、分子对接：验证关键靶标
用分子对接验证了3个关键靶标ACHE,NOS1,PTGS2与HSYA的结合（图8）。
评论：本文是将代谢组学实验与网络药理学研究结合的一个良好范例。
参考文献：
TengLi,WeiZhang,EnHu,ZhengjiSun,PengfeiLi,ZheYu,XiaofeiZhu,FeiZheng,ZhihuaXing,ZianXia,FengHe,JiekunLuo,TaoTang,YangWang,IntegratedmetabolomicsandnetworkpharmacologytorevealthemechanismsofhydroxysaffloryellowAagainstacutetraumaticbraininjury,ComputationalandStructuralBiotechnologyJournal,Volume19,,Pages-。
中药网络药理学的研究策略与使用技能研讨班
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