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来源：《中国药理学与毒理学杂志》网络首发时间：-12-16

全程式中药安全性评价和监管

韩玲1通讯作者,孙祖越2,杨威3,5,王海学1,宋海波4

(1.国家药品监督管理局药品审评中心;2.上海市计划生育科学研究所,中国生育调节药物毒理检测中心;3.广东省药物非临床评价研究重点实验室(广东莱恩医药研究院有限公司);4.国家药品监督管理局药品评价中心;5.香港科技大学生命科学部,香港)

中药的研发路径与化学药不完全相同,前者多数来源于临床实践,后者则常始于靶点和作用机制的发现?中药特别是中药复方或单味药的安全性大多源于临床发现,承于非临床,最后又回到临床,故称“全程式的中药安全性评价”,即中药的安全性评价贯穿于从药物发现或临床人用经验到上市应用的全过程?

中药的监管也是如此?新版《药品管理法》中有关主体责任和监管责任?全生命周期管理和监管有如此的表述:第一章总则中明确,“国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度?上市许可持有人依法对药品研制?生产?经营?使用全过程中的安全性?有效性和质量可控性负责?”第二章药品研制和注册中明确,“国家建立药物警戒制度,对药品不良反应及其其他与用药有关有害反应进行监测?识别?评估和控制?”并明确了临床试验期间,发现存在安全性问题或者其他风险的,申办者和监管部门应负有的责任,如调整临床试验方案?暂停或终止临床试验等?第三章药品上市许可持有人中明确,上市许可持有人应对药品非临床研究?临床试验?生产经营?上市后研究?不良反应监测及报告与处理等承担责任?

这种“临床-非临床-临床-上市后研究”的循环,就是全生命周期或全程式的中药安全性评价和监管”的写真,如图1所示?

中药安全性评价来源于临床实践,来源于人们长期以来对中药毒性的认知,这是中药研发中的重要特点?

1.1神农尝百草的传说历来已久

神农尝百草在发现中药功效的同时也开启了中药毒理学的研究,开创了药物毒性发现的先河?东汉时期的著作《神农本草经》中记载了药物的君臣佐使及在方剂配伍中的地位和作用,药物的阴阳配合?七情和合?四气五味?有毒无毒,药物的采造,药物的煎煮方法,药物与病症的关系等临床用药法则,并沿用至今,指导着海内外炎黄子孙应用药物治疗疾病,保健强身?

1.2中医文献古籍记载五彩斑斓

对中药毒性的古代文献记载,主要源于临床人用经验?如《吴普本草》《名医别录》《新修本草》《重修政和经史证类备急本草》《本草纲目》和《中华本草》等历代本草书籍中均发现有毒中药的相关记载(表1)?

1.3药典收录毒性药材种类繁多

《中华人民共和国药典》(版)收录了83种毒性中药材及其饮片的毒性内容和临床使用中的注意,其中10种标注为“大毒”,42种“有毒”,31种“小毒”,还收录了孕妇禁用和慎用的药材与饮片总计99种,其中禁用39种,慎用60种,详见表2?

由此可见,人们对中药毒性的认识早先源于临床经验,来自广大的民间?

一般而言,单味中药或复方应用的毒性报道首先来自于临床不良反应的观察,继而回到实验室开展深入系统的非临床毒性研究,获准后进入临床试验阶段,即使上市后还要深入开展上市后安全性再评价,这反映出中药毒性评价的普遍规律?

2.1中药毒性在临床应用中时有报道

随着在临床上的广泛应用,中药临床不良反应的报道屡见不鲜,这些不良反应特别是严重的不良反应,会引发人们对中药安全性的